导读

(图片摘要)

血栓性疾病在全球范围内造成巨大的疾病负担，其本质日益被视为一种与炎症密切相关的病理过程。免疫血栓是指作为天然免疫应答的一部分而形成的血栓，它强调了免疫细胞、血小板和凝血因子在感染性及无菌性炎症环境中的交互作用。

人类防御素是一类由约30个氨基酸组成的阳离子肽，根据二硫键连接方式分为α-和β-两个亚家族。α-防御素又称人中性粒细胞肽（HNP）1–4，其中HNP 1–3占中性粒细胞嗜天青颗粒中总HNP的99%以上。β-防御素则主要由上皮细胞产生，也存在于血小板中。大量证据表明，防御素不仅参与宿主防御，还作为免疫调节因子在先天和适应性免疫中发挥重要作用。更重要的是，防御素已被证实介导血栓形成和动脉粥样硬化，尤其在自身炎症和自身免疫性疾病中扮演关键角色。

α-防御素：中性粒细胞与血栓之间的关键纽带

α-防御素通过多种机制促进血栓形成。

1. 破坏vWF/ADAMTS13轴，促进血小板聚集

α-防御素能够与血管性血友病因子（vWF）结合，通过遮蔽vWF A2结构域内的裂解位点，阻止ADAMTS13酶对超大型vWF多聚体的切割。这导致超大型vWF多聚体在循环中蓄积，从而显著增强血小板活化和聚集。在脓毒症等炎症条件下，这一机制成为驱动微血管血栓形成的关键通路。

2. 抑制纤维蛋白溶解，增强血栓稳定性

α-防御素通过竞争性结合纤溶酶原，阻断纤溶酶原与纤维蛋白的结合，从而抑制纤溶过程。同时，防御素与纤维蛋白结合后促进其聚合，增加血凝块密度，使血栓不易溶解。转基因小鼠模型显示，表达人α-防御素-1（Def+/+）的小鼠在下腔静脉结扎后形成更大的血栓，且血栓内纤维蛋白网络异常。

3. 激活血小板，放大血栓炎症反应

HNP 1–3可刺激人血小板，诱导纤维蛋白原和血小板反应蛋白-1结合、血小板聚集、颗粒分泌、可溶性CD40L脱落及促进凝血。HNPs通过促进P-选择素表达和微粒体生成激活血小板，GPIIb/IIIa抑制剂可显著降低HNP诱导的血小板活化。此外，脂蛋白受体相关蛋白8（LRP8）参与HNP诱导的血小板活化过程。在抗磷脂综合征中，抗β2-GPI抗体刺激中性粒细胞释放HNPs，后者通过NF-κB信号通路作用于内皮细胞，促进vWF和P-选择素表达，最终导致血栓形成。

4. 推动动脉粥样硬化进展

α-防御素水平与冠状动脉疾病严重程度密切相关。在冠心病患者中，基线血浆α-防御素水平升高与死亡率和再次冠状动脉介入治疗风险增加相关。HNP 1–3在急性心肌梗死患者中显著升高。机制上，α-防御素通过与低密度脂蛋白（LDL）形成复合物，增加LDL在血管壁的滞留，加速泡沫细胞形成；同时促进单核细胞募集和M1型促炎巨噬细胞极化。值得注意的是，转基因小鼠在胆固醇、血糖和血压等代谢指标正常或良好的情况下仍发生动脉粥样硬化，提示α-防御素通过炎症驱动机制发挥作用。

5. 与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）的交互放大

在系统性红斑狼疮（SLE）中，α-防御素与自身DNA形成免疫原性复合物，保护DNA免受降解并激活浆细胞样树突状细胞产生干扰素-α。干扰素-α反过来促使中性粒细胞表达更多HNP并增强NETosis，释放更多促血栓性NETs成分。

6. COVID-19相关血栓形成的关键介质

在176例COVID-19患者中，血浆α-防御素水平升高与疾病严重程度、IL-6及D-二聚体水平相关。免疫组化显示α-防御素在肺血管和血栓中沉积。IL-6触发中性粒细胞释放α-防御素，促进凝血并抑制纤溶，模拟了COVID-19相关凝血病的特征。

β-防御素：血小板来源的免疫血栓推动者

人血小板在病原体或刺激物激活后可表达β-防御素1、2和3。激活的血小板表面可检测到hBD-3，同时释放富含hBD-3的血小板来源的胞外囊泡（p-EVs）。这些囊泡或hBD-3肽单独即可诱导内皮功能障碍，表现为内皮一氧化氮合酶和Krüppel样因子-2表达下调、vWF表达上调，从而营造促血栓形成的微环境。

β-防御素还通过诱导NETosis促进血栓形成。在脓毒症中，金黄色葡萄球菌α毒素激活血小板，促使其释放β-防御素1，后者触发中性粒细胞胞外陷阱形成，增强炎症反应并促进血栓发展。在SLE中，血清hBD-2水平显著升高，与疾病活动指数、抗双链DNA抗体滴度相关，并可作为心血管风险分层的生物标志物。严重COVID-19患者中β-防御素1水平与补体C3、C5及疾病严重度评分呈正相关。

靶向防御素：免疫血栓治疗的新机遇

秋水仙碱通过稳定中性粒细胞脱颗粒，减少α-防御素的释放，从而在不影响止血性血小板功能的前提下减轻免疫血栓形成。在表达人α-防御素-1的转基因小鼠中，秋水仙碱给药显著缩小血栓体积，并降低肝素抗凝所需剂量。临床剂量的秋水仙碱虽不降低血小板聚集，但可减少中性粒细胞-血小板聚集，提示其在不损害正常止血功能的前提下发挥抗免疫血栓作用。

此外，糖胺聚糖和丝氨酸蛋白酶抑制剂在体外可有效抑制HNP诱导的血小板活化，其在脓毒症、缺血再灌注损伤等疾病中的治疗价值有待进一步评估。目前尚无选择性阻断防御素的药物进入临床应用，开发特异性抑制剂将是未来重要的研究方向。

防御素作为先天免疫与凝血系统之间的关键分子桥梁，在免疫血栓形成中发挥多重作用。α-防御素通过与vWF/ADAMTS13轴交互、抑制纤溶、激活血小板及促进动脉粥样硬化等多条通路驱动血栓形成；血小板来源的β-防御素则可诱导NETosis和内皮功能障碍。

秋水仙碱通过抑制中性粒细胞脱颗粒、减少α-防御素释放，展现出减轻免疫血栓的潜力。然而，如何建立标准化的血浆防御素检测方法以筛选高危患者，如何开发选择性阻断防御素的新型药物，仍是未来研究需要突破的关键问题。

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RAI 简 介

《风湿病与自身免疫（英文）》（Rheumatology & Autoimmunity，RAI）由中国科协主管，中华医学会主办，入选“中国科技期刊卓越行动计划”高起点新刊项目。目前已被ESCI、Scopus、DOAJ、Embase、科技期刊世界影响力指数（WJCI）、中国科技核心期刊等国内外知名数据库收录，并获“首都科技期刊卓越行动计划”支持。2025年影响因子1.8（JCR风湿病学排名38/58）。凭借全面出色的表现，本刊多次获得中华医学会杂志社“期刊进步奖”等奖项。

    本刊聚焦风湿病学与自身免疫，发表该领域的高水平原创性研究、综述和评论等，由中华医学会风湿病学分会第八届主任委员、亚太风湿病联盟前主席栗占国教授担任主编。

网站：

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邮箱：rai@cmaph.org

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初审 | 李   春

复审 | 郭利劭

终审 | 郭利劭