北京大学蒋争凡教授 | 炎症小体及其在自身免疫性疾病的作用

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导读

Rheumatology & Autoimmunity

北京大学蒋争凡教授团队近期在Rheumatology & Autoimmunity发表特约综述Inflammasomes and their roles in autoimmune diseases，系统梳理了炎症小体的免疫学功能，并阐明了它们在自身免疫性疾病发病机制中的关键作用。此外，该综述还强调了将炎症小体作为靶点开发药物的潜力。

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研究背景

自身免疫性疾病的特点是免疫系统对自身抗原的异常反应，导致慢性炎症和组织损伤。尽管遗传和环境因素共同参与发病，但具体机制尚未完全阐明。炎症小体作为机体炎症反应的重要成员，能够感知病原体和危险信号，激活促炎细胞因子并诱导细胞焦亡。越来越多的证据表明，炎症小体的异常激活与自身免疫性疾病的发病密切相关，明确不同疾病中炎症小体的具体作用，可为开发精准干预策略提供依据。

内容简介

炎症小体的结构与激活机制

炎症小体由传感器蛋白（如NLRP3）、接头蛋白ASC和效应蛋白caspase-1组成，其激活需两步信号：

信号1（启动信号）：通过TLR或细胞因子受体激活NF-κB，上调炎症小体组分表达。

信号2（激活信号）：由ATP、晶体颗粒等触发，导致炎症小体组装并激活caspase-1，进而切割IL-1β和IL-18前体，释放成熟细胞因子（图1）。
图1：NLRP3炎症小体的双信号激活过程。

炎症小体在先天与适应性免疫中的作用

炎症小体不仅是先天免疫的“点火器”，更是连接先天与适应性免疫的“桥梁”，通过IL-1β/IL-18将先天免疫应答与Th1/Th17/B细胞等适应性免疫紧密连接。NLRP3炎症小体是多种慢性炎症疾病的共同通路，其失调会导致自身免疫性疾病，代谢综合征，神经炎症等。

炎症小体在自身免疫性疾病中的作用

炎症小体的生物活性在抗感染过程中对宿主具有重要保护作用，但由内源性危险信号诱导的IL-1β、IL-18和细胞焦亡会引发无菌性炎症，成为多种炎症性疾病的危险因素。已有研究表明，异常活化的炎症小体是自身炎症/自身免疫性疾病的关键介质（图2）。

图2：与炎症小体相关的自身炎症性和自身免疫性疾病。

AS：强直性脊柱炎；CAPS：冷吡啉相关周期性综合征；IBD：炎症性肠病；MS：多发性硬化；RA：类风湿关节炎；SLE：系统性红斑狼疮；SS：干燥综合征。

类风湿关节炎
类风湿关节炎是一种由遗传和环境因素共同诱发的自身免疫性疾病，特征为滑膜炎症、自身抗体产生及关节破坏。研究表明，NLRP3炎症小体在类风湿关节炎中起核心作用，其激活可促进IL-1β/IL-18释放，加剧骨侵蚀；而NLRP1/CARD8基因变异也可能增加发病风险。动物实验证实，抑制炎症小体（如使用NLRP3抑制剂MCC950）或敲除下游因子（如Caspase-1、IL-18）可减轻关节炎。未来，炎症小体靶向药物联合传统疗法可能提供更优疗效。
炎症性肠病
炎症性肠病由遗传、菌群失调和免疫异常共同引发，特征为肠道屏障破坏及NLRP3等炎症小体过度激活，导致IL-1β等促炎因子释放和自身抗体产生；NLRP3/NLRP1基因变异与疾病风险和治疗反应相关，动物实验证实抑制炎症小体可缓解症状。现有疗法（如抗TNF-α药物）存在局限性，靶向炎症小体的新策略或能提升疗效。

系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是一种以多器官损害和自身抗体为特征的自身免疫性疾病，其发病机制涉及先天免疫（如NLRP3/AIM2炎症小体激活）和适应性免疫（B/T细胞失调）双重异常。NLRP3炎症小体可被NETs和DAMPs激活，促进IL-1β释放导致组织损伤；AIM2则表现出促炎和保护的双重作用。鉴于系统性红斑狼疮的异质性和不同炎症小体的多样化作用，需要根据患者临床特征、免疫细胞失调情况和诱导因素选择合适的炎症小体抑制剂，以实现最佳疗效。

多发性硬化
多发性硬化是以中枢神经系统脱髓鞘和轴突损伤为特征的自身免疫性疾病，EB病毒感染和维生素D缺乏是重要环境诱因。研究表明NLRP3/NLRC4炎症小体激活导致IL-1β/IL-18释放，通过破坏血脑屏障、促进Th1/Th17反应加剧疾病进展。基因研究显示NLRP3变异与疾病易感性相关，而NLRC4功能缺失可能改善疗效。目前针对炎症小体的治疗策略（如NLRP3抑制剂OLT1177、抗ASC单抗IC100）在动物模型中显示出抑制神经炎症和脱髓鞘的潜力，为临床转化提供新方向。

冷吡啉相关周期性综合征
冷吡啉相关周期性综合征是由NLRP3基因功能获得性突变引起的自身炎症性疾病谱，其特征为IL-1β过度分泌导致多系统炎症，临床表现为周期性发热、荨麻疹样皮疹、关节炎及神经性耳聋等。虽然靶向IL-1β的生物制剂（如卡那单抗）疗效显著，但长期使用可能增加感染风险。基于NLRP3炎症小体在发病中的核心地位（已发现100余种致病突变），选择性抑制NLRP3而非广谱阻断IL-1被认为是最具前景的治疗方向，既能控制炎症又保留机体抗感染能力。约15%患者未检出NLRP3突变，提示需进一步探索其他致病机制。

银屑病
银屑病是先天/适应性免疫共同参与的慢性炎症性皮肤病，其特征为角质形成细胞异常增殖和Th17细胞介导的IL-23/IL-17轴过度活化。研究发现，NLRP3、AIM2和NLRP1炎症小体通过促进IL-1β/IL-18释放加剧疾病进展，其基因多态性与易感性相关，抑制剂可缓解皮肤炎症。虽然现有生物制剂主要靶向细胞因子通路，但针对不同炎症小体的干预策略（如NLRP3抑制剂、AIM2阻断剂）可能为个性化治疗提供新方向。

干燥综合征
干燥综合征是以外分泌腺损伤为特征的自身免疫性疾病，其发病涉及抗SSA/SSB自身抗体产生和淋巴细胞浸润，NLRP3炎症小体通过P2X7R通路激活促进IL-1β/IL-18释放，导致腺体功能障碍和全身炎症。研究发现患者炎症小体组分表达升高与疾病活动度相关，动物模型中P2X7R拮抗剂和AIM2炎症小体抑制剂显示治疗潜力，提示靶向炎症小体通路可能成为改善腺体功能和系统症状的新治疗方向。

强直性脊柱炎
强直性脊柱炎是以中轴关节慢性炎症为特征的自身免疫性疾病，遗传因素（尤其是HLA-B27）是主要风险因素。研究发现IL-1通路基因多态性、NLRP3变异与疾病相关，患者炎症部位IL-1β和caspase-1水平升高，提示炎症小体可能通过调控IL-1家族细胞因子参与骨侵蚀和椎体融合过程。虽然现有证据多为间接关联，但针对炎症小体通路的干预（如IL-1抑制剂）已显示临床获益，未来需进一步明确其直接作用机制以指导精准治疗。

其他炎症小体相关自身炎症性疾病
家族性地中海热是由编码pyrin蛋白的MEFV基因突变引发的典型单基因自身炎症性疾病，以短期发热和浆膜炎为特征；pyrin相关自身炎症伴中性粒细胞皮病则因S242R突变引发持续性炎症小体激活，表现为长期发热和严重皮肤病变；NLRC4突变疾病则呈现谱系化表现，从寒冷诱发的家族性寒冷性自身炎症综合征样症状到危及生命的巨噬细胞活化综合征。这些疾病尽管临床异质性显著，但均对IL-1阻断治疗有应答，提示靶向炎症小体-细胞因子轴的治疗价值。

靶向药物进展

炎症小体靶向治疗是自身免疫性疾病的新兴领域，虽然基础研究取得突破并有多款药物进入临床试验，但因疾病机制复杂性和靶点特异性不足，目前仍面临重大挑战：NLRP3等关键炎症小体的上游抑制剂研发滞后，现有候选药物（如MCC950）因安全性问题未能上市；需突破"高效性"与"低毒性"难以兼得的技术瓶颈。未来应着重解决靶向特异性与药物安全性的平衡问题，以推动真正具有临床转化价值的抑制剂问世。

挑战与展望

炎症小体组装与激活的分子机制解析
炎症小体研究面临三大核心挑战与机遇：1）机制层面，NLRP3的精确激活与调控网络尚未完全阐明，特别是不同刺激条件下的特异性激活途径；2）疾病关联层面，需明确NLRP1/NLRC4等炎症小体在无菌性炎症中的特异性诱导机制及其与自身免疫性疾病的因果关系；3）系统整合层面，应重点探索炎症小体与其他免疫通路的动态平衡网络。虽然基础研究已取得显著进展，但只有解决这些关键科学问题，才能突破当前靶向治疗的瓶颈，实现从实验室发现到临床治疗的实质性转化。
精准治疗的发展方向
自身免疫性疾病的治疗正从广谱免疫抑制向精准靶向转变：1）相比传统IL-1阻断疗法，直接抑制炎症小体（如NLRP3特异性抑制剂）能更全面调控IL-18释放和细胞焦亡等病理过程，且安全性更优；2）基于基因组特征的个体化治疗成为趋势，需根据患者特异性炎症小体激活机制选择靶点；3）未来需重点解决药物联用策略（如生物制剂与小分子协同），通过机制互补提升疗效，同时平衡治疗精准性与免疫系统正常功能的保留。
药物研发新时代
人工智能正推动药物研发进入新纪元：1）技术应用方面，从靶点发现到分子设计的全流程智能化，显著提升效率；2）成果转化方面，首款口服IL-23R微型蛋白抑制剂在动物模型中展现治疗自身免疫性疾病的潜力，突破生物制剂需注射给药的限制；3）未来方向需整合计算组学（挖掘天然产物）与生成式人工智能（如从头设计稳定蛋白），在提升靶向性的同时优化给药方式与成本效益，最终实现研发范式的转型升级。

结论

炎症小体作为连接先天与适应性免疫的关键枢纽，其异常激活是自身免疫疾病的重要病理机制。当前研究已确立其双重价值——既是疾病进展的生物标志物，也是极具潜力的治疗靶点。未来突破需聚焦三个维度：1）基础机制上，解析遗传-环境-代谢因素对炎症小体的协同调控；2）治疗策略上，开发精准靶向药物并探索联合治疗方案；3）临床转化上，通过老药新用和新型抑制剂研发实现个体化治疗。这些进展将推动自身免疫疾病治疗从"广谱抑制"向"精准调控"的范式转变。

欢迎引用

How to cite: Pan M, Yang J, Jiang Z. Inflammasomes and their roles in autoimmune diseases. Rheumatol Autoimmun 2024; 4: 197-217. doi: 10.1002/rai2.12155