【据《Nat Rev Rheumatol》2024年3月报道】题：干燥综合征全球流行病学研究（荷兰格罗宁根大学 作者Maxime Beydon等）

在这篇综述中，Maxime Beydon等总结了原发性干燥综合征（pSS）的全球流行病学现状及地域差异，讨论伴发的干燥综合征（associated Sjogren syndrome）的临床特征，并分析诊断标准和研究设计的不同可能导致的疾病流行病学的差异。

一、命名

Maxime Beydon等首先对干燥综合征的命名进展进行了阐述，提出“综合征”是在不考虑病因的情况下，反应一系列症状的关联，而当明确疾病的病理生理过程、诊断和治疗后，一个综合征就可以被称为一种疾病。因此，随着对干燥综合征认识的提高，相关领域专家已提出，应将干燥综合征称为干燥病（SjD），可以更好地提高患者的识别度。另外，干燥综合征国际合作临床联盟建议放弃“继发性干燥综合征”，而使用“伴发的干燥综合征”这一术语，用于描述干燥综合征与另一种结缔组织病的共存（本文缩写为“CTD+SS”），也得到部分专家支持。

二、pSS患病率

欧洲最早关于pSS患病率的研究于1997年在希腊进行，基于1993年欧洲（EC）标准，估计pSS在女性中的患病率为0.6%（95%CI 0.19%~1.39%），与斯洛文尼亚的一项研究中女性患病率相似。而根据欧美共识小组（AECG）标准，希腊的pSS在成年人群中患病率为0.15%（95%CI 0.09%~0.21%），女性患病率为0.29%（95%CI 0.16%~0.42%）。

在中国，基于三项研究的汇总数据，估计pSS患病率为0.45%。而台湾地区以ICD-9为标准，基于保险理赔数据估计的pSS患病率仅0.0058%（95%CI 0.0054~0.0063%），女性患病率为0.01%（95%CI 0.00%95~0.011%），这一数据收到质疑，认为通过这种方法可能不能检出所有pSS患者。在法国，相似研究设计得到的pSS患病率为0.023%~0.032%，也较低。

美国明尼苏达州的一个县，根据医生诊断估计的pSS患病率为0.10%（95%CI 0.08%~0.12%），但当以AECG为诊断标准时，患病率降至0.02%（95%CI 0.013%~0.031%）。南美洲基于AECG标准的pSS患病率为0.17%（95%CI 0.021%~0.59%）。

2015年，一项Meta分析得出的pSS患病率为0.06%（95%CI 0.043%~0.078%），但由于纳入基于AECG之前标准的研究，以及一些低质量研究，可能存在选择偏倚。

总体来说，不同研究中pSS的患病率差异很大，这与使用的诊断标准和研究设计不同有关。本文考虑到现有基于大样本人群的研究数据，估计pSS的患病率范围为0.01%到0.05%。

三、pSS发病率

与患病率相比，pSS年发病率的研究较少。在北美，1972—1992年期间，明尼苏达州一个县的年发病率估计为每10万人年（PY）3.9例（95%CI 2.8~4.9）。2007—2009年，纽约进行的研究中，根据风湿病学家的诊断，估计pSS发病率为每10万人年2.1例（95%CI 1.7~2.6）。

在欧洲，斯洛文尼亚的研究以EC标准估计2000—2002年间的pSS发病率为每10万人年3.9例（95%CI 1.1–10.2），而希腊从1982年到2003年的研究应用AECG标准，估计pSS年发病率为每10万人年5.3例（95% CI 4.3–6.9）。法国医疗保健国家索赔数据库研究中，估计2012年至2017年期间的发病率在每10万人年0.7到4.3例之间。

在亚洲，台湾学者应用国家健康保险研究数据库，基于ICD-9代码分析2000—2008年间pSS发病率，为每10万人年10.6例（95%CI 9.9~11.4），2005—2009年间每10万人年11.8例（95%CI 10.8~12.7），以及在一项仅限治疗过的pSS患者的研究中，2005—2007年间每10万人年6.0例（95%CI 5.8~6.2）。在2015年的荟萃分析中，pSS发病率为每10万人年6.92例（95%CI 4.89~8.86）。

总体而言，现有证据表明pSS的发病率在每10万人年1到10之间，多个研究的估计值约为每10万人年5例。

四、pSS的危险因素

  尽管pSS的病理生理学研究取得了显著进展，但关于pSS的风险因素还没有共识。这方面的文献有限，且主要基于病例对照研究，容易出现回忆偏倚。

1.吸烟

研究发现，当前吸烟与pSS的发生呈负相关，比值比（OR）为0.49（95%CI 0.29~0.83）。但需要注意的是，这种负相关可能存在反向因果偏倚，而不是真正的保护作用。在一项meta分析中，既往吸烟与pSS的风险无关。

2.性激素

大样本病例对照研究提示，雌激素可能对pSS有保护作用，反之，女性激素水平的降低可能与该病有关。pSS常发生在围绝经期的流行病学特点支持这一观点。然而，也可能与雌孕激素水平下降加重干燥症状使潜在存在的干燥综合征得以诊断有关。

3.其他

pSS发病年龄因地域而异，亚洲和非洲患者的发病年龄较小。一级亲属的自身免疫病史（OR 5.93；95%CI 3.34~10.52）、负面情绪和精神压力（OR 2.69；95%CI 1.97~3.66）与pSS发病呈正相关。而坚持地中海饮食可能与较低的pSS风险相关，这可能是由于该饮食的抗炎特性。

五、pSS患者的死亡率与死亡危险因素

在2016年的meta分析中，与一般人群相比，pSS患者的标准化死亡比（SMR）估计为1.38（95%CI 0.94~2.01）。2021年的meta分析提示，pSS的SMR为1.46（95%CI 1.10~1.93）。但由于纳入分析的研究中人群选择不同，可能造成选择偏倚。目前仍需要更多设计良好、大规模、基于人群的研究来分析pSS患者死亡风险。

低补体是与死亡率相关性最强的生物标志物。低C3和低C4均与死亡率相关，其中低C4的风险更高。冷球蛋白血症也与死亡率相关，风险比为1.77~3.90。

与pSS患者死亡风险相关的器官表现包括血管炎，特别是皮肤血管炎，以及肺受累。皮肤血管炎可能与冷球蛋白血症有关。肺受累可见于约9%~22%的pSS患者，其特征之一为间质性肺疾病（ILD），可导致不可逆的器官损伤，甚至呼吸衰竭。

pSS的非霍奇金淋巴瘤（NHL）风险升高，且合并NHL的患者死亡风险高于其他pSS患者。有报道显示，与一般人群相比，合并血液系统恶性肿瘤的pSS患者SMR为7.89（95%CI 2.89~17.18）。

总体来说，pSS的高死亡风险主要是由于腺外受累和淋巴瘤。

六、伴发的干燥综合征（CTD+SS）

与干燥综合征伴发的三个主要结缔组织病是类风湿关节炎（RA）（占CTD+SS的53%）、系统性红斑狼疮（SLE）（28%）和系统性硬化症（SSc）（13%）。

1.RA+SS

不同地域、不同研究设计的情况下，文献报道的RA患者中伴发SS的比例不尽相同，在10%~32.1%之间。有研究报道，RA+SS患者比RA患者更易出现类风湿因子阳性，有更高的DAS28评分，ILD发生率更高，ESSDAI评分更高，但这些结果仍存在争议。此外，研究提示，1%~10%的pSS患者具有抗CCP抗体，其中高达50%患者发展为RA。

2.SLE+SS

SLE最常见的伴发CTD是干燥综合征，文献报道的SLE患者中SS伴发比例约为6.5%~20.3%。总的来说，SLE患者中伴有SS的比例与RA患者大致相同。值得注意的是，在大多数SLE + SS患者中，干燥症状出现先于SLE的诊断。

SLE+SS患者的发病年龄常大于SLE单独发病年龄，更常出现雷诺现象、口腔溃疡、关节炎和抗SSA/SSB抗体，较少出现蛋白尿、血尿和中枢神经系统受累。少数pSS患者可能会出现低滴度抗DNA抗体。

3.SSc+SS

Sicca症状在SSc患者中非常普遍，文献报告的发生率从63%到71%不等，但只有少数伴发SS。在一项来自意大利和法国的1 132例SSc队列研究中，12%患者合并SS。与单纯SSc相比，SSc+SS患者往往表现出较少的弥漫性SSc、肺纤维化和肺动脉高压，更容易发生仅累及皮肤的SSc、关节炎、高丙种球蛋白血症、抗着丝粒抗体、类风湿因子和抗SSA/SSB抗体阳性。一项纳入12  61例SS患者的横断面研究中，抗着丝粒抗体阳性的SS患者显示更多的外分泌腺功能障碍，出现雷诺现象、指端硬化和毛细血管扩张症的比例明显更高。

总体而言，干燥综合征是一种复杂疾病，在流行病学方面的数据存在多样性，本综述对目前的研究进展进行了较全面的阐述。

（北京大学人民医院风湿免疫科 李海慧）