从诊断、鉴别诊断到治疗，NEJM前沿白塞病解读来了！ - 北京大学人民医院风湿免疫研究所

风湿消息

从诊断、鉴别诊断到治疗，NEJM前沿白塞病解读来了！

*仅供医学专业人士阅读参考

新英格兰最新综述：精读白塞病最前沿诊疗要点！

撰文丨NINA

白塞病是一种慢性、多系统、具有反复发作和缓解过程的炎症性疾病。近20年来，随着免疫遗传学的进展，通过基因组关联研究和下一代测序技术，白塞病的诊断、鉴别诊断和治疗也发生了显著的变化^[1]。

近期，国际医学期刊新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一篇最新综述，囊括了白塞病的流行病学、发病机制、临床表现、鉴别与诊断以及新兴的靶向治疗观点。本文将基于该综述进行要点总结，以飨读者^[1]。

图1.综述于2月发表在NEJM

白塞病分布具有显著地域性与家族性

白塞病的流行病学因地理位置和族群而异。历史上，土耳其是患病率最高的国家，每10万人口中有420例^[2]。在欧洲国家，白塞病的流行病学出现了从北到南递增的梯度，北部国家的患病率在0.3至4.9例/10万人口之间，而南部地区的患病率在1.5至15.9例/10万人口之间^[3]。

白塞病在特定人群中存在家族聚集现象，尤其是早发型白塞病患者^[5]。从年龄上，患者的平均诊断年龄约为30岁，大多数患者在15至45岁之间被诊断^[6,7]。尽管白塞病的发病率在性别上没有差异，但男性患者的病情可能更加严重^[6,7]。

外因+内因，共同构建白塞病发病机制

长期以来，外在刺激，如微生物（细菌、病毒及其副产品）、食物（例如柑橘类水果、坚果和奶酪）、不良的口腔卫生和压力被认为是白塞病的潜在发病诱因^[8,9]。人类白细胞表面抗原（HLA-B）*51基因型被认为与白塞病易感性相关，荟萃分析显示携带HLA-B*51基因人群患白塞病的可能性是非携带者的6倍^[10]。与1型和17型辅助T细胞（Th1和Th17）极化有关的基因，如IL23R–IL12RB2、STAT4和IL10，也与白塞病相关^[11,12]。

免疫层面，白塞病的适应性免疫反应主要由CD4⁺T辅助淋巴细胞介导，Th1和Th17反应导致炎性细胞因子（如TNF-α，白介素17、23等）的产生，引发炎症反应和中性粒细胞趋化^[13-15]。

图2.外部因素与内部遗传免疫共同构建白塞病发病机制

临床表现异质性强，鉴别诊断主要可分6类

白塞病的临床表现具有显著异质性，在整个疾病过程中可以重叠发生多个靶器官损害。根据不同靶器官受损的症状特点，NEJM的综述将其临床表现总结为6组：

表1.白塞病的临床表现^[1]

白塞病的诊断多基于临床症状与影像学表现进行，由于其鉴别范围非常广泛，NEJM根据不同的靶器官损害总结了鉴别诊断疾病谱（表2）和主要的鉴别方法（表3）。

表2.白塞病的鉴别诊断^[1]

表3.白塞病不同靶器官损害的鉴别诊断方法

个体化+多学科结合，靶向免疫抑制或可带来新希望

由于临床表现的异质性，白塞病患者的预后也有明显个体化趋势。但普遍来说，年轻男性一般具有较大的疾病负担^[6,7]，动脉受累与更高的疾病活动度也被认为与不良预后相关^[7]。鉴于白塞氏综合征临床表现的异质性和患者病程的可变性，个体化、多学科治疗十分必要。

NEJM综述认为，临床医生应评估每一组受累靶器官对治疗的反应，治疗的最终目的是及时控制炎症，以防止复发和不可逆的器官损伤^[16]。此外，NEJM回顾了根据不同受累器官进行治疗策略选择和调整的最新进展：

皮肤、黏膜和关节受累

秋水仙碱是白塞病皮肤、黏膜和关节表现的一线系统治疗，用于预防黏膜和关节损害的复发。对于局部反复发作的患者，局部治疗（包括使用局部糖皮质激素、抗炎漱口水和关节内糖皮质激素注射）也可能有益^[1]。

最近，磷酸二酯酶4抑制剂阿普米司特也被美国FDA批准用于白塞病顽固性口腔溃疡的治疗^[17]。在一些临床试验中，硫唑嘌呤、沙利度胺、干扰素α和依那西普也表现出对白塞病的治疗潜能^[18]。IL-12/23单抗乌司奴单抗也在一项开放标签的实验中显示出对秋水仙碱治疗无效的难治性口腔溃疡具有一定的疗效^[19]。

眼部受累

治疗白塞病眼部受累需要与眼科医生密切合作，眼后段受累需要联合糖皮质激素和全身免疫抑制剂进行治疗，此外，孤立性前葡萄膜炎通常采用局部治疗，但对于预后不良的患者（例如年轻男性患者和葡萄膜炎复发患者），可以考虑全身免疫抑制剂^[16]。基于随机对照试验，TNF-α抑制剂阿达木单抗最近获得FDA批准用于治疗非感染性葡萄膜炎^[20]。

血管受累

静脉血栓症的管理主要涉及免疫抑制剂的使用，抗凝剂的角色仍有争议。治疗的选择取决于静脉受累的部位以及患者是否患有急性或慢性血栓形成。治疗选择主要包括糖皮质激素，有时与传统免疫抑制剂联合使用，例如环磷酰胺、硫唑嘌呤或TNF抑制剂。

神经系统受累

治疗急性神经实质性白塞病需要高剂量糖皮质激素以及免疫抑制剂，如环磷酰胺联合硫唑嘌呤。一些研究支持在严重或难治性神经系统白塞病的首选治疗中使用TNF抑制剂。一部分病例研究为使用TNF抑制剂作为严重或难治性神经白塞综合征病例的一线治疗提供了支持^[21]。

消化系统受累

由于证据有限，处理白塞病的消化系统受累具有挑战性。一线治疗通常包括糖皮质激素和5-氨基水杨酸衍生物，对于中度到重度表现的患者，推荐使用硫唑嘌呤。对于难治性肠道病变，可以考虑使用TNF抑制剂或沙利度胺^[16,21]。

小结

随着白塞病的免疫机制的进一步阐明，其诊断与治疗的局限性正逐渐打破。靶向免疫抑制剂如TNF抑制剂在白塞病治疗中的价值逐渐凸显。在对前沿治疗策略进行总结的同时，NEJM也提出，白塞病的诊断标准目前仍不能较好地满足临床需求，有待学界进一步发现可靠的疾病标志物并开发诊断工具，而对于生物制剂治疗白塞病，学界也需要重新制定疗效评估策略。

更多风湿干货

快来“医生站网页版”瞧一瞧👇

长按识别二维码

无需下载

精彩资讯等你来

参考文献：

[1]Saadoun D, Bodaghi B, Cacoub P. Behçet's Syndrome. N Engl J Med. 2024;390（7）:640-651. doi:10.1056/NEJMra2305712

[2]Azizlerli G, Köse AA, Sarica R, et al. Prevalence of Behçet’s disease in Istanbul, Turkey. Int J Dermatol 2003;42:803-806.

[3]Saadoun D, Vautier M, Cacoub P. Medium- and large-vessel vasculitis. Circulation 2021;143:267-282.

[4]Calamia KT, Wilson FC, Icen M, Crowson CS, Gabriel SE, Kremers HM. Epidemiology and clinical characteristics of Behçet’s disease in the US: a population-based study. Arthritis Rheum 2009;61:600-604.

[5]Takeuchi M, Kastner DL, Remmers EF. The immunogenetics of Behçet’s disease: a comprehensive review. J Autoimmun 2015;64:137-148.

[6]Yazici H, Tüzün Y, Pazarli H, et al. Influence of age of onset and patient’s sex on the prevalence and severity of manifestations of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 1984;43:783-789.

[7]Kural-Seyahi E, Fresko I, Seyahi N, et al. The long-term mortality and morbidity of Behçet syndrome: a 2-decade outcome survey of 387 patients followed at a dedicated center. Medicine （Baltimore） 2003;82:60-76.

[8]Consolandi C, Turroni S, Emmi G, et al. Behçet’s syndrome patients exhibit specific microbiome signature. Autoimmun Rev 2015;14:269-276.

[9]Coit P, Mumcu G, Ture-Ozdemir F, et al. Sequencing of 16S rRNA reveals a distinct salivary microbiome signature in Behçet’s disease. Clin Immunol 2016;169:28-35.

[10]de Menthon M, Lavalley MP, Maldini C, Guillevin L, Mahr A. HLA-B51/B5 and the risk of Behçet’s disease: a systematic review and meta-analysis of case-control genetic association studies. Arthritis Rheum 2009;61:1287-1296.

[11]Remmers EF, Cosan F, Kirino Y, et al. Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet’s disease. Nat Genet 2010;42:698-702.

[12]Kirino Y, Bertsias G, Ishigatsubo Y, et al. Genome-wide association analysis identifies new susceptibility loci for Behçet’s disease and epistasis between HLA-B*51 and ERAP1. Nat Genet 2013;45:202-207.

[13]Okubo M, Sumitomo S, Tsuchida Y, et al. Transcriptome analysis of immune cells from Behçet’s syndrome patients: the importance of IL-17-producing cells and antigen-presenting cells in the pathogenesis of Behçet’s syndrome. Arthritis Res Ther 2022;24:186-186.

[14]Geri G, Terrier B, Rosenzwajg M, et al. Critical role of IL-21 in modulating TH17 and regulatory T cells in Behçet disease. J Allergy Clin Immunol 2011;128:655-664.

[15]Frassanito MA, Dammacco R, Cafforio P, Dammacco F. Th1 polarization of the immune response in Behçet’s disease: a putative pathogenetic role of interleukin-12. Arthritis Rheum 1999;42:1967-1974.

[16]Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 Update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis 2018;77:808-818.

[17]Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, et al. Trial of apremilast for oral ulcers in Behçet’s syndrome. N Engl J Med 2019;381:1918-1928.

[18]Leccese P, Ozguler Y, Christensen R, et al. Management of skin, mucosa and joint involvement of Behçet’s syndrome: a systematic review for update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2019;48:752-762.

[19]Mirouse A, Barete S, Desbois A-C, et al. Long-term outcome of ustekinumab therapy for Behçet’s Disease. Arthritis Rheumatol 2019;71:1727-1732.

[20]Sener H, Evereklioglu C, Horozoglu F, Gunay Sener AB. Efficacy and safety of adalimumab in patients with Behçet uveitis: a systematic review and meta-analysis. Ocul Immunol Inflamm 2023 January 10 （Epub ahead of print）.

[21]Ozguler Y, Leccese P, Christensen R, et al. Management of major organ involvement of Behçet’s syndrome: a systematic review for update of the EULAR recommendations. Rheumatology （Oxford） 2018;57:2200-2212.

责任编辑：芋子

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。

↓↓↓点击「阅读原文」学习更多临床技能

就医须知

医保政策

交通指南

预约流程

门诊时间表

住院流程

新英格兰最新综述：精读白塞病最前沿诊疗要点！